Как нацеливание на пути EZH2 и TGF-β может произвести революцию в лечении резистентного к терапии рака простаты

Недавнее исследование Weill Cornell Medicine раскрыло удивительную роль фермента EZH2 в содействии агрессивному росту опухолей при раке простаты, который устойчив к традиционным методам лечения. Это открытие может проложить путь к новым методам лечения для пациентов с ограниченными возможностями лечения, дополняя растущее понимание того, как прогрессирующий рак простаты развивает резистентность к препаратам, нацеленным на андрогенные рецепторы. Рак простаты остается одной из основных причин смерти от рака среди мужчин, на долю которого ежегодно приходится более 30 000 смертей в Соединенных Штатах. Первоначально большинство случаев рака простаты реагируют на лечение, блокирующее андрогенные рецепторы. Однако со временем некоторые опухоли развиваются в очень агрессивную, устойчивую к лечению форму, известную как нейроэндокринный рак простаты. Эта форма рака больше не полагается на андрогенную сигнализацию, что делает ее особенно трудной для лечения. Таким образом, исследователи сосредоточены на понимании того, как рак простаты развивает эту устойчивость. Исследование, проведенное докторами Марией Диас-Меко и Хорхе Москатом в Weill Cornell Medicine, показало, что отсутствие белка, называемого PKCλ/ι, в клетках рака простаты позволяет EZH2 управлять прогрессированием опухоли, даже при использовании ингибиторов андрогеновых рецепторов. В нормальных условиях PKCλ/ι ограничивает активность EZH2. Однако в клетках, лишенных PKCλ/ι и обработанных ингибиторами андрогеновых рецепторов, вырабатывается измененная форма EZH2. Вместо того, чтобы подавлять гены-супрессоры опухолей, эта измененная форма EZH2 ускоряет выработку белка и активирует факторы роста, такие как TGF-β, создавая микросреду, которая поддерживает рост рака, несмотря на блокаду андрогеновых рецепторов. «Это исследование раскрывает критический механизм резистентности к лечению при раке простаты и предлагает потенциальные новые терапевтические стратегии», — сказал доктор Диас-Меко. «Понимая, как EZH2 действует в этом контексте, мы можем снова сделать резистентные опухоли восприимчивыми к ингибиторам андрогеновых рецепторов или нацелить на них новые методы лечения, такие как иммунотерапия». В доклинических испытаниях исследовательская группа нацелилась на альтернативные функции EZH2 и получила многообещающие результаты. Ингибирование либо синтеза белка, либо сигнального пути TGF-β отменило резистентность в клетках рака простаты с дефицитом PKCλ/ι. Когда альтернативная функция EZH2 была заблокирована, раковые клетки восстановили чувствительность к ингибиторам андрогеновых рецепторов, таким как энзалутамид. Кроме того, поскольку TGF-β связан с подавлением иммунитета в опухолях, ингибирование этого пути может потенциально повысить эффективность иммунотерапии — области, в которой прогресс в лечении рака простаты был медленным. Это исследование также подчеркнуло, что раковые клетки с дефицитом PKCλ/ι обладают уникальной уязвимостью, которую можно использовать с помощью таргетной терапии. Сочетание ингибиторов EZH2 с препаратами, нацеленными на андрогеновые рецепторы, может предложить мощную стратегию для замедления роста опухоли в таких случаях. Однако исследователи предупредили, что при раке с высоким уровнем PKCλ/ι ингибирование EZH2 может снизить пользу от терапии. Это подчеркивает необходимость персонализированных планов лечения, разработанных с учетом конкретного молекулярного профиля опухоли каждого пациента. Результаты заложили основу для клинических испытаний, которые могли бы объединить ингибиторы андрогеновых рецепторов с препаратами, нацеленными на EZH2 или TGF-β для пациентов с резистентным к терапии раком простаты. Нацеливая эти пути, исследование дает надежду на преодоление резистентности андрогеновых рецепторов и расширение возможностей лечения одной из самых сложных форм рака простаты. Доктор Москат подчеркнул совместный характер исследования, основанного на предыдущих знаниях о роли PKCλ/ι в прогрессировании рака.

Комментарий обозревателя SuppBase Элис Уинтерс:

Открытие альтернативной роли EZH2 в обеспечении резистентности к лечению рака простаты является значительным прорывом в исследовании рака. Это исследование подчеркивает сложный, но важный путь в биологии рака простаты, показывая, что отсутствие PKCλ/ι запускает сдвиг в поведении EZH2, делая его мощным драйвером агрессии опухоли даже перед лицом препаратов, нацеленных на андрогенные рецепторы. Это понимание открывает новые горизонты в стратегиях лечения пациентов, страдающих запущенным раком простаты, у которых развилась резистентность. Одной из сильных сторон этого исследования является выявление уязвимой точки в клетках рака простаты с дефицитом PKCλ/ι. Нацелившись на альтернативные функции EZH2 — либо через ингибирование синтеза белка, либо через блокирование пути TGF-β — исследователи предложили действенные терапевтические стратегии, которые могли бы восстановить чувствительность к ингибиторам андрогенных рецепторов. Это изменило бы ситуацию для пациентов, которые исчерпали стандартные методы лечения, такие как энзалутамид. Более того, особенно примечательна потенциальная синергия между ингибированием EZH2 и иммунотерапией. Хотя иммунотерапия до сих пор имела ограниченный успех при раке простаты, тот факт, что ингибирование TGF-β может усиливать иммунные реакции, открывает многообещающие новые возможности. Известная роль TGF-β в подавлении иммунитета в микросреде опухоли долгое время была препятствием для эффективной иммунотерапии, поэтому этот подход с двойной целью может значительно улучшить клинические результаты. Однако эта многообещающая стратегия не лишена своих проблем. Предостережение исследования о возможности снижения терапевтической эффективности в опухолях с высоким уровнем PKCλ/ι является важным напоминанием о необходимости точной медицины. Опухоли крайне неоднородны, и подход к лечению по принципу «один размер подходит всем» вряд ли будет эффективным. Персонализированные стратегии лечения, учитывающие молекулярный состав опухоли, необходимы для оптимизации результатов и минимизации риска контрпродуктивных эффектов. Кроме того, хотя результаты являются захватывающими, путь от доклинических результатов до клинического применения полон препятствий. Клинические испытания будут иметь решающее значение для определения не только эффективности этих комбинированных методов лечения, но также их безопасности и долгосрочной эффективности в реальных сценариях. В заключение следует отметить, что это исследование подчеркивает важность понимания рака на молекулярном уровне и потенциал персонализированных комбинированных методов лечения для преодоления резистентности к лечению. Пока мы ждем клинических испытаний, исследование дает надежду на то, что вскоре могут появиться новые, более эффективные методы лечения для пациентов с раком предстательной железы, особенно тех, чьи опухоли стали устойчивыми к традиционным методам лечения.