Новое открытие раскрывает, как низкие дозы кетамина, «спасительное» средство от тяжелой депрессии, снимают симптомы в течение нескольких часов

Исследователи из Университета Буффало обнаружили ключевые идеи о том, как низкие дозы кетамина снимают симптомы тяжелой депрессии в течение нескольких часов. Их новаторское исследование, опубликованное в Molecular Psychiatry, раскрывает специфические сайты связывания на рецепторах NMDA, ответственные за его быстрый и продолжительный антидепрессивный эффект. Это открытие может проложить путь к новым методам лечения депрессии и других расстройств мозга, проливая свет как на молекулярные механизмы, лежащие в основе его эффектов, так и на потенциал разработки кетаминоподобных препаратов с меньшим количеством побочных эффектов.

Препарат, спасающий жизнь

Первоначально использовавшийся в качестве анестетика с 1960-х годов, он оказался весьма эффективным в лечении депрессии, особенно у пациентов с суицидальными мыслями. После первого испытания в низких дозах в 2000 году кетамин продемонстрировал свою способность снимать симптомы депрессии в течение нескольких часов, что резко контрастирует с традиционными антидепрессантами, которым могут потребоваться недели, чтобы проявиться эффект. Его быстрое действие сделало его спасительным вариантом для тех, кто подвержен риску самоубийства на ранних стадиях лечения. Как объясняет доктор Габриэла К. Попеску, профессор Университета в Буффало, «Благодаря своему быстрому и длительному эффекту, низкие дозы кетамина оказались буквально спасением». В отличие от типичных антидепрессантов, которым могут потребоваться недели, чтобы проявиться эффект, его быстрое начало действия делает его особенно важным инструментом в профилактике самоубийств. Обычно его вводят внутривенно в клиниках, где его дают в низких дозах для лечения депрессии. Но точные механизмы, лежащие в основе его эффективности, оставались неясными в течение многих лет.

Избирательное действие на рецепторы NMDA

Ключ к его быстрому антидепрессивному эффекту кроется в его взаимодействии с рецепторами NMDA (N-метил-D-аспартат) в мозге. Эти рецепторы имеют решающее значение для познания, обучения и памяти, но при нарушении регуляции они могут способствовать различным психическим расстройствам. Его способность избирательно воздействовать на определенные рецепторы NMDA, не нарушая их все, отличает его от других препаратов. Исследования доктора Попеску показывают, что низкие дозы кетамина избирательно воздействуют на хронически активные рецепторы NMDA, оставляя более транзиторные синаптические рецепторы нетронутыми. Эта избирательность является ключом к терапевтическим эффектам препарата, поскольку неизбирательное действие на все рецепторы NMDA может привести к нежелательным психиатрическим побочным эффектам. «Мы считаем, что это избирательное действие отвечает за его способность лечить большую депрессию и предотвращать самоубийства у людей с депрессией», — отмечает Попеску. В более ранних исследованиях исследователи применяли кетамин к рецепторам NMDA, но не увидели большого эффекта, что заставило некоторых сосредоточиться на несинаптических рецепторах, которые могут быть вовлечены в его терапевтические эффекты. Прорыв произошел, когда студентка-исследователь Шейла Гупта сделала наблюдение, что кетамин, по-видимому, оказывает более сильное ингибирующее действие на рецепторы, которые были хронически активны, что побудило к дальнейшим исследованиям.

Молекулярный механизм

Исследовательская группа смогла отследить поведение рецепторов NMDA, что позволило им различить, как кетамин взаимодействует с этими рецепторами при низких и высоких дозах. При низких дозах кетамин, по-видимому, изменяет активность рецепторов, которые были постоянно активны, что приводит к немедленному увеличению возбуждающей передачи, что помогает облегчить депрессивные симптомы. Это увеличение активности мозга также способствует созданию новых или более сильных синапсов, что приводит к устойчивому облегчению даже после того, как препарат выводится из системы. «Мы обнаружили, что низких доз кетамина достаточно для взаимодействия с рецепторами, которые были активны в течение более длительных периодов, а не с теми, которые временно активируются во время синаптической сигнализации», — объясняет Попеску. €œЭто приводит к усилению возбуждающей передачи и формированию более прочных нейронных связей, что может объяснить, почему антидепрессивные эффекты сохраняются долго после того, как действие препарата закончилось.€ Открытие также показало, как низкие дозы кетамина взаимодействуют с рецепторами NMDA на молекулярном уровне. Кетамин связывается с двумя боковыми участками рецептора, замедляя способность рецептора открываться и лишь немного снижая ток. При более высоких дозах кетамин связывается с центральной ионпроводящей порой рецептора, блокируя ионный ток и вызывая анестезирующие эффекты, связанные с использованием высоких доз кетамина. Это исследование имеет важные последствия для разработки будущих кетаминоподобных препаратов, которые можно было бы вводить перорально и без риска привыкания. Определив точные участки связывания, исследователи теперь имеют четкую цель для разработки более безопасных и эффективных методов лечения депрессии.

Новый путь вперед

Исследование закладывает основу для разработки препаратов, которые имитируют терапевтические эффекты кетамина без риска привыкания, связанного с его текущими формами. Следующие шаги будут включать скрининг существующих препаратов на их способность связываться с боковыми бороздками рецепторов NMDA, с дальнейшим тестированием для определения их потенциала в качестве антидепрессантов. Это исследование может в конечном итоге предоставить новые возможности для людей, страдающих депрессией, предлагая более доступные и эффективные методы лечения.

Комментарий обозревателя SuppBase Элис Уинтерс:

Рост популярности кетамина как метода лечения тяжелой депрессии вызвал значительный интерес в медицинском сообществе, дав надежду пациентам, чья депрессия устойчива к традиционным лекарствам. Недавний прорыв Университета в Буффало является важным шагом вперед в нашем понимании того, как этот, казалось бы, парадоксальный препарат может давать такие быстрые и долгосрочные результаты, особенно когда традиционные методы лечения неэффективны. Что выделяется в этом исследовании, так это понимание, которое оно дает в отношении избирательного действия низких доз кетамина на рецепторы NMDA, показывая, как его точное взаимодействие с этими рецепторами помогает производить его терапевтические эффекты. Молекулярный механизм, раскрытый доктором Попеску и ее командой, меняет правила игры. Выяснив, как кетамин работает на уровне подтипов рецепторов NMDA, исследование открывает дверь к разработке подобных методов лечения, которые не только столь же эффективны, но и более безопасны и доступны. Идея перорального препарата, подобного кетамину, с пониженным потенциалом привыкания является захватывающей перспективой и может в корне изменить то, как будет лечиться депрессия в будущем. Однако предстоит еще долгий путь, прежде чем эти прорывы превратятся в практические, широко доступные методы лечения. Безопасность и эффективность препаратов, подобных кетамину, должны быть тщательно проверены, а также должны быть рассмотрены вопросы, касающиеся долгосрочного использования, побочных эффектов и пригодности для пациентов. Тем не менее, исследование знаменует собой значительный скачок к более тонкому пониманию депрессии и открывает новые пути для фармацевтического развития, которое может преобразовать ландшафт психического здоровья. Учитывая растущий спрос на более быстродействующие, более эффективные варианты антидепрессантов, потенциал кетамина как основного метода лечения продолжает расти. Но, как всегда, следующим шагом будет установление баланса между эффективностью и безопасностью, гарантируя, что обещание быстрого облегчения не будет достигаться за счет благополучия пациента.