Pesquisadores do Baylor College of Medicine e do Texas Children’s Hospital anunciaram que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu a Orphan Drug Designation (ODD) a um novo tratamento para encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento (DEE) causada por mutações no gene da proteína de ligação à sintaxina 1 (STXBP1). O novo tratamento, desenvolvido pela Capsida Biotherapeutics, é chamado CAP-002. A DEE causada por mutações STXBP1 é uma condição rara e devastadora, afetando aproximadamente uma em cada 26.000 crianças no mundo todo. É marcado por convulsões graves e resistentes ao tratamento, atrasos significativos no desenvolvimento, disfunção motora, deficiências intelectuais e alto risco de morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP). Peter Anastasiou, CEO da Capsida Biotherapeutics, comentou sobre a importância deste marco, afirmando: “Receber a designação de medicamento órfão é uma conquista importante para o nosso programa e para as famílias afetadas pela encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento relacionada ao STXBP1. O reconhecimento do FDA ressalta o potencial do CAP-002, que é baseado em dados pré-clínicos promissores.” O CAP-002 é uma terapia genética de primeira classe administrada por via intravenosa (IV) que visa fornecer a proteína STXBP1 diretamente ao cérebro. A terapia é projetada para atingir ampla expressão neuronal, minimizando a entrega ao fígado. A terapia está atualmente na fase pré-clínica de seu desenvolvimento, com estudos de habilitação de IND em andamento. Pesquisas em camundongos adultos com uma mutação no gene STXBP1 mostraram que administrar o gene que codifica STXBP1 resgata defeitos neurológicos importantes, como convulsões, déficits motores e deficiências cognitivas. Esses benefícios eram dependentes da dose e duravam a longo prazo. Estudos adicionais conduzidos por Capsida e Dr. Mingshan Xue, Professor Associado de Neurociência e Genética Molecular na Baylor, demonstraram que os efeitos terapêuticos foram devidos à restauração dos níveis de STXBP1 em neurônios por todo o cérebro — níveis que não poderiam ser alcançados por vetores de terapia genética tradicionais, como AAV9. Dra. Swati Tole, Diretora Médica da Capsida, enfatizou a importância desse marco, afirmando: “Essa conquista nos aproxima de nossa meta de transformar as vidas daqueles afetados pela encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento relacionada a STXBP1. Estamos comprometidos em avançar o CAP-002, com planos de registrar um pedido de Novo Medicamento Investigacional (IND) no primeiro semestre de 2025 e, finalmente, fornecer terapias genéticas inovadoras para pacientes necessitados.” A designação de medicamento órfão da FDA visa incentivar o desenvolvimento de tratamentos para doenças raras, que são definidas como aquelas que afetam menos de 200.000 indivíduos nos EUA. A designação oferece vários benefícios aos desenvolvedores, incluindo colaboração mais estreita com a FDA, créditos fiscais para ensaios clínicos, isenção de taxas de usuário e o potencial de sete anos de exclusividade de mercado após a aprovação.

Comentário da colunista da SuppBase Alice Winters:

A concessão da designação de medicamento órfão (ODD) ao CAP-002 da Capsida Biotherapeutics representa um avanço promissor no tratamento da encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento (DEE) associada às mutações STXBP1 — um distúrbio genético raro e grave. Embora isso represente um importante passo à frente tanto para a comunidade científica quanto para as famílias afetadas, as verdadeiras implicações desse desenvolvimento vão além do potencial imediato de aliviar uma crise crítica de saúde.

O mecanismo por trás do CAP-002:

A verdadeira inovação no CAP-002 está em sua nova abordagem de terapia genética. Ao contrário dos vetores tradicionais de terapia genética, que podem fornecer genes terapêuticos para vários tecidos, incluindo o fígado, o CAP-002 foi projetado para atingir neurônios no cérebro seletivamente. A capacidade de atingir a expressão neuronal em todo o cérebro, evitando a administração no fígado, pode aumentar significativamente a eficácia da terapia e reduzir os potenciais efeitos colaterais, um fator crítico em terapias genéticas para distúrbios neurológicos. Os dados de estudos pré-clínicos em camundongos são promissores, mostrando um resgate dependente da dose de vários defeitos fenotípicos, incluindo convulsões, disfunção motora e comprometimento cognitivo, que são sintomas característicos da DEE relacionada ao STXBP1. No entanto, embora os resultados pré-clínicos sejam fortes, o verdadeiro teste virá em testes em humanos. A tradução de modelos animais para humanos geralmente apresenta desafios imprevistos, especialmente na terapia genética, onde as respostas imunológicas e a eficiência da administração são essenciais. A alegação da Capsida de que sua terapia genética pode atingir níveis terapêuticos de proteína no cérebro que vetores convencionais como o AAV9 não conseguem atingir é certamente convincente, mas mais dados serão necessários para determinar se essa inovação se mantém na fisiologia humana.

Desenvolvimento clínico e considerações de mercado:

O cronograma para a aprovação potencial do CAP-002 depende de seu progresso na fase de desenvolvimento clínico, com a Capsida visando um registro de IND até meados de 2025. Dada a raridade da condição e a falta de tratamentos modificadores da doença, o potencial terapêutico do CAP-002 é significativo. No entanto, as terapias genéticas geralmente acarretam altos custos de desenvolvimento e escrutínio regulatório, e o preço e a acessibilidade de tais terapias serão considerações cruciais à medida que se aproximam do mercado. Além disso, os benefícios da Designação de Medicamento Órfão são claros, não apenas em termos de desenvolvimento clínico acelerado, mas também em posicionamento de mercado. Se o CAP-002 provar ser seguro e eficaz, a Capsida poderá se beneficiar de sete anos de exclusividade de mercado, dando a eles uma oportunidade de recuperar os investimentos em P&D antes que surja uma concorrência potencial. Essa exclusividade também pode fornecer um buffer financeiro para ajudar a equilibrar o alto custo do desenvolvimento da terapia genética, que geralmente é uma barreira para uma acessibilidade mais ampla.

Um potencial divisor de águas, mas não sem riscos:

Em conclusão, embora a designação ODD do CAP-002 represente um marco vital no desenvolvimento de terapias genéticas para distúrbios neurológicos raros, a jornada do sucesso pré-clínico para a eficácia no mundo real continua repleta de desafios. Como acontece com muitas terapias inovadoras, o futuro do CAP-002 dependerá de seu desempenho clínico e de sua capacidade de superar as complexidades inerentes da entrega de genes ao cérebro. Se bem-sucedido, ele pode oferecer um tratamento transformador para famílias afetadas por uma condição devastadora que atualmente não tem opções de modificação da doença.