Como o estudo de fase 3 do Avexitide pode transformar as terapias antagonistas do GLP-1
A Amylyx Pharmaceuticals, Inc. revelou o design para seu crucial estudo clínico de fase 3 LUCIDITY, com foco no avexitide, um antagonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) pioneiro. Este medicamento experimental visa tratar a hipoglicemia pós-bariátrica (PBH). O objetivo principal do estudo, conforme acordado com o FDA, é avaliar a redução de eventos hipoglicêmicos. Os critérios de inclusão e exclusão do estudo refletirão de perto aqueles dos estudos anteriores da Fase 2. A Amylyx prevê iniciar o estudo no início de 2025, com o recrutamento de participantes previsto para terminar no final daquele ano e os resultados preliminares projetados para 2026. Joshua Cohen e Justin Klee, Co-CEOs da Amylyx, expressaram seu entusiasmo em avançar a avexitida para a Fase 3, destacando seu potencial como a primeira terapia aprovada para pacientes com PBH. Eles observaram que os dados de cinco estudos clínicos anteriores apoiam consistentemente a eficácia da avexitida no tratamento da PBH. O estudo LUCIDITY será um estudo abrangente e multicêntrico envolvendo aproximadamente 20 locais nos EUA. Ele designará aleatoriamente cerca de 75 participantes em uma proporção de 3:2 para receber 90 mg de avexitida ou um placebo, administrado por via subcutânea uma vez ao dia. A estrutura do estudo inclui um período preparatório de três semanas seguido por uma fase de tratamento duplo-cego de 16 semanas. Os participantes que concluírem esta fase terão a opção de entrar em uma extensão aberta de 32 semanas. A principal medida de eficácia do estudo avaliará a redução em eventos hipoglicêmicos de Nível 2 e Nível 3 ao longo de 16 semanas, juntamente com avaliações de segurança e tolerabilidade. A Dra. Camille L. Bedrosian, Diretora Médica da Amylyx, explicou que acredita-se que a PBH seja decorrente de uma resposta excessiva de GLP-1, levando a episódios hipoglicêmicos persistentes e debilitantes. O Avexitide foi desenvolvido para neutralizar isso ligando-se aos receptores de GLP-1, mitigando assim a hipoglicemia por meio da diminuição da secreção de insulina e estabilização da glicemia. O medicamento recebeu as designações de Terapia Inovadora e Medicamento Órfão da FDA. A Dra. Bedrosian enfatizou o alinhamento do projeto do estudo de Fase 3 com estudos anteriores e expressou confiança na capacidade do LUCIDITY de demonstrar um efeito significativo do tratamento. O desenho do ensaio LUCIDITY é baseado em dados de cinco ensaios clínicos anteriores de avexitide em pacientes com PBH, que consistentemente mostraram efeitos dependentes da dose. Esses ensaios incluíram um estudo de Fase 1, ensaios de dose única e múltipla ascendente e dois ensaios de Fase 2:
- O ensaio de Fase 2 PREVENT, um estudo cruzado randomizado e controlado por placebo de 28 dias com 18 participantes, demonstrou reduções significativas em eventos hipoglicêmicos de Nível 2 e 3 em pacientes com PBH após cirurgia de RYGB. O desfecho primário mostrou níveis mais baixos de glicose melhorados após as refeições, com aumentos de 21% e 26% no nadir médio de glicose plasmática para dosagem de 30 mg duas vezes ao dia e 60 mg uma vez ao dia, respectivamente.
- Um ensaio cruzado de Fase 2b, aberto, de 28 dias, iniciado pelo investigador com 16 participantes mostrou que 90 mg uma vez ao dia e 45 mg duas vezes ao dia de avexitide reduziram significativamente os eventos hipoglicêmicos em pacientes pós-RYGB e outras cirurgias do trato gastrointestinal superior. A dose de 90 mg uma vez ao dia, planejada para avaliação no LUCIDITY, resultou em uma redução de 53% nos eventos hipoglicêmicos de Nível 2 e uma redução de 66% nos eventos hipoglicêmicos de Nível 3.
Em todos os ensaios clínicos, a avexitida demonstrou um perfil de segurança favorável e foi geralmente bem tolerada. A Amylyx planeja apresentar o desenho do ensaio LUCIDITY no Congresso Mundial sobre Resistência à Insulina, Diabetes e Doença cardiovascular (WCIRDC) em Los Angeles, de 12 a 14 de dezembro de 2024.
Comentário da colunista da SuppBase Alice Winters:
O anúncio da Amylyx Pharmaceuticals do estudo de Fase 3 LUCIDITY para avexitide marca um marco significativo na busca para abordar a hipoglicemia pós-bariátrica (PBH), uma condição que há muito tempo é esquecida na conversa mais ampla sobre os resultados da cirurgia bariátrica. À medida que mergulhamos nesse desenvolvimento, vários aspectos merecem nossa atenção e análise crítica. Em primeiro lugar, a abordagem inovadora de usar um antagonista do receptor GLP-1 para PBH é digna de nota. Enquanto os agonistas do GLP-1 vêm fazendo sucesso nos mercados de diabetes e perda de peso, o avexitide adota a abordagem oposta ao bloquear os receptores do GLP-1. Essa estratégia contraintuitiva destaca a natureza complexa e às vezes paradoxal dos distúrbios metabólicos. É um lembrete de que, no campo da endocrinologia, mais nem sempre é melhor, e o equilíbrio é fundamental. A consistência dos resultados em cinco ensaios clínicos, incluindo dois estudos de Fase 2, é encorajadora. A redução relatada de 53% nos eventos hipoglicêmicos de Nível 2 e 66% nos eventos hipoglicêmicos de Nível 3 com a dose de 90 mg uma vez ao dia é particularmente impressionante. No entanto, devemos abordar esses resultados com otimismo cauteloso. Os ensaios de Fase 2, embora promissores, geralmente mostram efeitos mais dramáticos do que os estudos maiores de Fase 3. O teste real será se esses resultados podem ser replicados na população maior e mais diversa do ensaio LUCIDITY. O próprio desenho do ensaio merece análise. A decisão de usar uma proporção de randomização de 3:2 favorecendo o grupo de tratamento é interessante. Embora isso possa ajudar no recrutamento aumentando as chances de receber o tratamento ativo, pode potencialmente impactar o poder estatístico do estudo. O período de tratamento de 16 semanas parece apropriado para avaliar a eficácia, mas dados de segurança de longo prazo serão cruciais para uma condição que pode exigir tratamento crônico. Falando em segurança, o perfil “geralmente bem tolerado” relatado até agora é promissor, mas vago. À medida que avançamos para a Fase 3, um perfil de segurança mais detalhado será essencial. Dado que a avexitida está antagonizando um sistema (GLP-1) que desempenha múltiplas funções no metabolismo, devemos estar vigilantes para efeitos colaterais metabólicos ou gastrointestinais inesperados. O potencial de mercado para a avexitida é intrigante. Com a crescente popularidade das cirurgias bariátricas, particularmente o bypass gástrico em Y de Roux, a incidência de PBH provavelmente aumentará. No entanto, a prevalência exata de PBH ainda é debatida, com estimativas variando amplamente. Essa incerteza pode representar desafios na definição do tamanho do mercado e, consequentemente, nas estratégias de precificação e reembolso. De uma perspectiva mais ampla, a avexitide representa uma tendência crescente de desenvolvimento de terapias para as complicações dos tratamentos da obesidade, em vez de apenas a obesidade em si. Isso reflete uma compreensão madura da obesidade como uma condição crônica complexa com necessidades de tratamento multifacetadas. Por fim, embora o foco na redução dos sintomas seja crucial, pesquisas futuras também devem explorar se o uso a longo prazo da avexitide tem algum impacto nos benefícios metabólicos da cirurgia bariátrica. O bloqueio da sinalização do GLP-1 afeta a manutenção do peso ou a homeostase da glicose nesses pacientes ao longo do tempo? Concluindo, o estudo LUCIDITY para avexitide é um avanço bem-vindo no tratamento da necessidade não atendida de pacientes com PBH. Seu novo mecanismo e resultados iniciais promissores o tornam um composto a ser observado de perto. No entanto, como acontece com qualquer nova terapia, especialmente uma que visa uma via metabólica complexa, devemos equilibrar o entusiasmo com o rigoroso escrutínio da eficácia, segurança e resultados a longo prazo. Os resultados do LUCIDITY não serão apenas cruciais para o futuro da avexitide, mas também podem fornecer insights valiosos sobre as intrincadas mudanças metabólicas após a cirurgia bariátrica.
