アベキシタイド第 3 相試験が GLP-1 拮抗薬療法にどのような変化をもたらすか
Amylyx Pharmaceuticals, Inc. は、画期的な アベキシタイド に焦点を当てた、重要な第 3 相 LUCIDITY 臨床試験の設計を発表しました。アベキシタイド は、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 受容体拮抗薬です。この治験薬は、肥満治療後低血糖症（PBH）の治療を目的としています。FDAと合意した通り、この治験の主な目的は、低血糖イベントの減少を評価することです。この研究の包含基準と除外基準は、以前の第2相試験とほぼ同じです。Amylyxは、2025年初頭に治験を開始する予定で、参加者の募集は同年後半に終了し、予備結果は2026年に出る予定です。Amylyxの共同CEOであるJoshua CohenとJustin Kleeは、アベキシチドを第3相に進めることに熱意を示し、PBH患者に対する最初の承認治療薬としての可能性を強調しました。彼らは、過去5件の臨床試験のデータが一貫してPBH治療におけるアベキシチドの有効性を裏付けていると指摘しました。LUCIDITY試験は、約20の米国施設が参加する包括的な多施設研究になります。この試験では、約 75 人の参加者を 3:2 の比率で無作為に割り当て、アベキシチド 90 mg またはプラセボを 1 日 1 回皮下投与します。この試験の構成は、3 週間の準備期間とそれに続く 16 週間の二重盲検治療フェーズから構成されます。このフェーズを完了した参加者は、32 週間のオープンラベル延長試験に参加するオプションが与えられます。この試験の主な有効性評価では、16 週間にわたるレベル 2 およびレベル 3 の低血糖イベントの減少を評価するとともに、安全性と忍容性の評価を行います。Amylyx の最高医療責任者である Camille L. Bedrosian 博士は、PBH は過剰な GLP-1 反応に起因し、持続的で衰弱させる低血糖エピソードにつながると考えられていると説明しました。アベキシチドは、GLP-1 受容体に結合することでこれに対抗するように設計されており、インスリン分泌の減少と血糖値の安定化を通じて低血糖を軽減します。この薬は、FDA の画期的治療薬と希少疾病用医薬品の両方に指定されています。 Bedrosian 博士は、フェーズ 3 試験設計がこれまでの研究と一致していることを強調し、LUCIDITY が有意な治療効果を発揮できることに自信を示しました。LUCIDITY 試験設計は、PBH 患者におけるアベキシチドのこれまでの 5 つの臨床試験のデータに基づいており、一貫して用量依存的な効果を示しています。これらの試験には、フェーズ 1 試験、単回および複数回の漸増用量試験、および 2 つのフェーズ 2 試験が含まれています。
- フェーズ 2 PREVENT 試験は、18 人の参加者による 28 日間のランダム化プラセボ対照クロスオーバー試験で、RYGB 手術後の PBH 患者におけるレベル 2 および 3 の低血糖イベントが大幅に減少したことが実証されました。主要評価項目では、食後の最低血糖値が改善し、1日2回30 mgと1日1回の60 mgの投与で、平均血糖最低値がそれぞれ21%と26%上昇しました。
- 16人の参加者による第2b相、28日間、非盲検、治験責任医師主導クロスオーバー試験では、アベキシチド90 mgを1日1回と45 mgを1日2回投与すると、RYGB後およびその他の上部消化管手術後の患者で低血糖イベントが大幅に減少しました。LUCIDITYで評価するために計画された1日1回の90 mg投与では、レベル2の低血糖イベントが53%減少し、レベル3の低血糖イベントが66%減少しました。
すべての臨床試験で、アベキシチドは良好な安全性プロファイルを示し、全般的に忍容性が良好でした。Amylyxは、インスリン抵抗性、糖尿病、およびがんに関する世界会議でLUCIDITY試験デザインを発表する予定です。 2024年12月12～14日にロサンゼルスで開催される心血管疾患に関する国際会議（WCIRDC）で発表される予定です。
SuppBaseコラムニストのアリス・ウィンターズによる解説:
Amylyx Pharmaceuticals社によるアベキシタイドのLUCIDITY第3相試験の発表は、肥満手術後の低血糖（PBH）に対処するための重要なマイルストーンとなります。PBHは、肥満手術の結果に関する幅広い議論の中で長い間見過ごされてきた症状です。この開発について掘り下げていくと、いくつかの側面が注目に値します。まず、PBHにGLP-1受容体拮抗薬を使用するという革新的なアプローチは注目に値します。 GLP-1 作動薬が糖尿病および減量市場で大きな話題となっている一方、アベキシタイドは GLP-1 受容体を阻害するという逆のアプローチをとっています。この直感に反する戦略は、代謝障害の複雑で、時には矛盾した性質を浮き彫りにしています。これは、内分泌学の領域では、多ければ多いほど良いとは限らず、バランスが重要であることを思い出させてくれます。2 つの第 2 相試験を含む 5 つの臨床試験で結果が一貫していることは心強いものです。1 日 1 回 90 mg の投与でレベル 2 の低血糖イベントが 53% 減少し、レベル 3 の低血糖イベントが 66% 減少したという報告は特に印象的です。ただし、これらの結果には慎重な楽観主義で臨まなければなりません。第 2 相試験は有望ではあるものの、大規模な第 3 相試験よりも劇的な効果を示すことがよくあります。本当の試練は、これらの結果が LUCIDITY 試験のより大規模で多様な集団で再現できるかどうかです。試験設計自体は精査に値します。治療群に有利な 3:2 のランダム化比率を使用するという決定は興味深いものです。これは、積極的な治療を受ける可能性を高めることで被験者募集に役立つかもしれませんが、研究の統計的検出力に影響を及ぼす可能性があります。16 週間の治療期間は有効性を評価するのに適切と思われますが、長期治療を必要とする可能性のある疾患では、長期の安全性データが重要になります。安全性について言えば、これまでに報告された「一般的に忍容性が高い」というプロファイルは有望ではあるものの、漠然としています。第 3 相に進むにつれて、より詳細な安全性プロファイルが不可欠になります。アベキシチドは代謝において複数の役割を果たすシステム (GLP-1) に拮抗するため、予期しない代謝または胃腸の副作用に注意する必要があります。アベキシチドの市場の可能性は興味深いものです。肥満手術、特にルーワイ胃バイパス手術の人気が高まるにつれて、PBH の発生率は増加する可能性があります。ただし、PBH の正確な有病率は依然として議論されており、推定値は幅広い範囲にわたります。この不確実性は、市場規模の定義、ひいては価格設定や償還戦略において課題となる可能性があります。より広い視点から見ると、アベキシチドは肥満そのものだけでなく、肥満治療の合併症に対する治療法開発のトレンドが高まっていることを表しています。これは、肥満は多面的な治療ニーズを伴う複雑で慢性的な状態であるという理解が成熟しつつあることを反映しています。最後に、症状の軽減に焦点を当てることは重要ですが、今後の研究では、アベキシチドの長期使用が肥満手術の代謝上の利点に何らかの影響を与えるかどうかも調査する必要があります。GLP-1シグナル伝達を阻害すると、時間の経過とともにこれらの患者の体重維持や血糖恒常性に影響しますか？結論として、アベキシチドのLUCIDITY試験は、PBH患者の満たされていないニーズに対処するための歓迎すべき進歩です。その新しいメカニズムと有望な初期結果により、アベキシチドは注意深く見守るべき化合物となっています。しかし、あらゆる新しい治療法、特に複雑な代謝経路をターゲットとする治療法と同様に、熱意と有効性、安全性、長期的な結果の厳格な精査のバランスを取る必要があります。LUCIDITY の結果は、アベキシタイドの将来にとって極めて重要であるだけでなく、肥満手術後の複雑な代謝変化に関する貴重な洞察も提供する可能性があります。
