Une nouvelle découverte révèle comment la kétamine à faible dose, un traitement « salvateur » contre la dépression majeure, soulage les symptômes en quelques heures
Des chercheurs de l’Université de Buffalo ont découvert des informations clés sur la façon dont la kétamine à faible dose soulage les symptômes de la dépression majeure en quelques heures. Leur étude révolutionnaire, publiée dans Molecular Psychiatry, révèle les sites de liaison spécifiques sur les récepteurs NMDA responsables de ses effets antidépresseurs rapides et durables. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements contre la dépression et d’autres troubles cérébraux, mettant en lumière à la fois les mécanismes moléculaires à l’origine de ses effets et le potentiel de développer des médicaments de type kétamine avec moins d’effets secondaires.
Un médicament qui sauve des vies
Utilisée à l’origine comme anesthésique depuis les années 1960, la kétamine s’est révélée très efficace dans le traitement de la dépression, en particulier chez les patients ayant des idées suicidaires. Après son premier essai à faible dose en 2000, la kétamine a démontré sa capacité à soulager les symptômes dépressifs en quelques heures, un contraste frappant avec les antidépresseurs traditionnels qui peuvent prendre des semaines pour montrer leurs effets. Son action rapide en a fait une option salvatrice pour les personnes à risque de suicide au cours des premières étapes du traitement. Comme l’explique le Dr Gabriela K. Popescu, professeur à l’Université de Buffalo, « En raison de ses effets rapides et durables, la kétamine à faible dose s’est avérée être une véritable bouée de sauvetage. » Contrairement aux antidépresseurs classiques, qui peuvent prendre des semaines pour montrer leurs effets, son action rapide en fait un outil particulièrement important dans la prévention du suicide. Elle est généralement administrée par voie intraveineuse dans les cliniques, où elle est administrée à faible dose pour traiter la dépression. Mais les mécanismes précis sous-jacents à son efficacité restent flous depuis des années. 
Action sélective sur les récepteurs NMDA
La clé de son effet antidépresseur rapide réside dans son interaction avec les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) dans le cerveau. Ces récepteurs sont essentiels à la cognition, à l’apprentissage et à la mémoire, mais lorsqu’ils sont dérégulés, ils peuvent contribuer à divers troubles psychiatriques. Sa capacité à affecter sélectivement certains récepteurs NMDA sans les perturber tous est ce qui le distingue des autres médicaments. Les recherches du Dr Popescu révèlent que la kétamine à faible dose cible sélectivement les récepteurs NMDA qui sont chroniquement actifs, laissant les récepteurs synaptiques plus transitoires intacts. Cette sélectivité est essentielle aux effets thérapeutiques du médicament, car une action indiscriminée sur tous les récepteurs NMDA peut entraîner des effets secondaires psychiatriques indésirables. « Nous pensons que cette action sélective est responsable de sa capacité à traiter la dépression majeure et à prévenir les suicides chez les personnes dépressives », note Popescu. Dans des études antérieures, les chercheurs ont appliqué la kétamine aux récepteurs NMDA mais n’ont constaté que peu d’effet, ce qui a conduit certains à se concentrer sur les récepteurs non synaptiques, qui pourraient être impliqués dans ses effets thérapeutiques. La percée s’est produite lorsque la chercheuse de premier cycle Sheila Gupta a observé que la kétamine semblait avoir un effet inhibiteur plus fort sur les récepteurs qui avaient été actifs de manière chronique, ce qui a incité à des recherches plus approfondies.
Mécanisme moléculaire
L’équipe de recherche a pu suivre le comportement des récepteurs NMDA, ce qui leur a permis de distinguer comment la kétamine interagit avec ces récepteurs à faible ou à forte dose. À faible dose, la kétamine semble modifier l’activité des récepteurs qui ont été continuellement actifs, ce qui conduit à une augmentation immédiate de la transmission excitatrice, ce qui contribue à atténuer les symptômes dépressifs. Cette augmentation de l’activité cérébrale favorise également la création de synapses nouvelles ou plus fortes, ce qui entraîne un soulagement durable même après que le médicament a quitté le système. « Nous avons découvert que de faibles doses de kétamine suffisent à interagir avec les récepteurs qui ont été actifs pendant de longues périodes, plutôt qu’avec ceux qui sont activés de manière transitoire pendant la signalisation synaptique », explique Popescu. « Cela entraîne une augmentation de la transmission excitatrice et la formation de connexions neuronales plus fortes, ce qui peut expliquer pourquoi les effets antidépresseurs durent longtemps après que le médicament se soit dissipé. » La découverte a également révélé comment de faibles doses de kétamine interagissent avec les récepteurs NMDA au niveau moléculaire. La kétamine se lie à deux sites latéraux du récepteur, ralentissant la capacité du récepteur à s’ouvrir et ne réduisant que légèrement le courant. À des doses plus élevées, la kétamine se lie au pore conducteur d’ions central du récepteur, bloquant le courant ionique et produisant les effets anesthésiants associés à l’utilisation de kétamine à forte dose. Cette recherche a des implications importantes pour le développement de futurs médicaments de type kétamine qui pourraient être administrés par voie orale et sans risque de dépendance. En identifiant les sites de liaison précis, les chercheurs ont désormais une cible claire pour concevoir des traitements plus sûrs et plus efficaces contre la dépression.
Une nouvelle voie à suivre
L’étude ouvre la voie au développement de médicaments qui imitent les effets thérapeutiques de la kétamine sans le risque de dépendance associé à ses formes actuelles. Les prochaines étapes consisteront à examiner les médicaments existants pour leur capacité à se lier aux rainures latérales des récepteurs NMDA, avec des tests supplémentaires pour déterminer leur potentiel en tant qu’antidépresseurs. Cette recherche pourrait finalement offrir de nouvelles options aux personnes souffrant de dépression, en proposant des traitements plus accessibles et plus efficaces.
Commentaire de la chroniqueuse de SuppBase Alice Winters :
L’essor de la kétamine comme traitement de la dépression majeure a suscité un intérêt considérable dans la communauté médicale, offrant de l’espoir aux patients dont la dépression résiste aux médicaments traditionnels. La récente percée de l’Université de Buffalo est une étape essentielle dans notre compréhension de la façon dont ce médicament apparemment paradoxal peut produire des résultats aussi rapides et durables, en particulier lorsque les traitements traditionnels échouent. Ce qui ressort de cette recherche, c’est l’aperçu qu’elle fournit sur l’action sélective de la kétamine à faible dose sur les récepteurs NMDA, révélant comment son interaction précise avec ces récepteurs contribue à produire ses effets thérapeutiques. Le mécanisme moléculaire découvert par le Dr Popescu et son équipe change la donne. En élucidant le fonctionnement de la kétamine au niveau des sous-types de récepteurs NMDA, la recherche ouvre la voie au développement de traitements similaires qui sont non seulement aussi efficaces, mais aussi plus sûrs et plus accessibles. L’idée d’un médicament oral semblable à la kétamine avec un potentiel addictif réduit est une perspective passionnante et pourrait fondamentalement changer la façon dont la dépression est traitée à l’avenir. Cependant, il reste encore un long chemin à parcourir avant que ces avancées ne se traduisent par des traitements pratiques et largement disponibles. La sécurité et l’efficacité des médicaments semblables à la kétamine doivent être testées de manière approfondie, et les questions concernant l’utilisation à long terme, les effets secondaires et l’adéquation du traitement aux patients doivent être abordées. Néanmoins, cette recherche marque un pas important vers une compréhension plus nuancée de la dépression et ouvre de nouvelles voies pour le développement pharmaceutique qui pourraient transformer le paysage de la santé mentale. Compte tenu de la demande croissante d’options antidépressives à action plus rapide et plus efficaces, le potentiel de la kétamine en tant que traitement courant continue de croître. Mais comme toujours, la prochaine étape consistera à équilibrer l’efficacité et la sécurité, en veillant à ce que la promesse d’un soulagement rapide ne se fasse pas au détriment du bien-être du patient.
