Comment l’essai de phase 3 d’Avexitide pourrait transformer les thérapies antagonistes du GLP-1
Amylyx Pharmaceuticals, Inc. a dévoilé la conception de son essai clinique crucial de phase 3 LUCIDITY, axé sur avexitide, un antagoniste pionnier du récepteur du peptide de type glucagon-1 (GLP-1). Ce médicament expérimental vise à traiter l’hypoglycémie post-bariatrique (PBH). L’objectif principal de l’essai, comme convenu avec la FDA, est d’évaluer la réduction des événements hypoglycémiques. Les critères d’inclusion et d’exclusion de l’étude refléteront étroitement ceux des essais de phase 2 précédents. Amylyx prévoit de lancer l’essai au début de 2025, le recrutement des participants devant se terminer plus tard dans l’année et les résultats préliminaires étant prévus pour 2026. Joshua Cohen et Justin Klee, co-PDG d’Amylyx, ont exprimé leur enthousiasme à l’idée de faire passer l’avexitide en phase 3, soulignant son potentiel en tant que premier traitement approuvé pour les patients atteints de PBH. Ils ont noté que les données de cinq essais cliniques précédents soutiennent systématiquement l’efficacité de l’avexitide dans le traitement de la PBH. L’essai LUCIDITY sera une étude multicentrique complète impliquant environ 20 sites américains. Il attribuera de manière aléatoire environ 75 participants dans un rapport 3:2 pour recevoir soit 90 mg d’avexitide, soit un placebo, administrés par voie sous-cutanée une fois par jour. L’étude comprend une période préparatoire de trois semaines suivie d’une phase de traitement en double aveugle de 16 semaines. Les participants qui terminent cette phase auront la possibilité de participer à une prolongation ouverte de 32 semaines. La principale mesure d’efficacité de l’essai évaluera la réduction des événements hypoglycémiques de niveau 2 et de niveau 3 sur 16 semaines, ainsi que les évaluations de sécurité et de tolérance. Le Dr Camille L. Bedrosian, médecin-chef chez Amylyx, a expliqué que l’on pense que l’hypoglycémie post-traumatique découle d’une réponse excessive au GLP-1, entraînant des épisodes hypoglycémiques persistants et débilitants. Avexitide est conçu pour contrer ce phénomène en se liant aux récepteurs du GLP-1, atténuant ainsi l’hypoglycémie par une diminution de la sécrétion d’insuline et une stabilisation de la glycémie. Le médicament a reçu les désignations de thérapie révolutionnaire et de médicament orphelin de la FDA. Le Dr Bedrosian a souligné l’alignement de la conception de l’essai de phase 3 avec les études précédentes et s’est dit confiant dans la capacité de LUCIDITY à démontrer un effet thérapeutique significatif. La conception de l’essai LUCIDITY est basée sur les données de cinq essais cliniques antérieurs sur l’avexitide chez les patients atteints de PBH, qui ont systématiquement montré des effets dose-dépendants. Ces essais comprenaient une étude de phase 1, des essais à dose unique et à doses multiples croissantes et deux essais de phase 2 :
- L’essai de phase 2 PREVENT, une étude croisée randomisée contrôlée par placebo de 28 jours avec 18 participants, a démontré des réductions significatives des événements hypoglycémiques de niveau 2 et 3 chez les patients atteints de PBH après une chirurgie RYGB. Le critère d’évaluation principal a montré une amélioration des taux de glucose les plus bas après les repas, avec des augmentations de 21 % et 26 % du nadir moyen de la glycémie plasmatique pour une dose de 30 mg deux fois par jour et de 60 mg une fois par jour, respectivement.
- Un essai croisé de phase 2b, ouvert, de 28 jours, initié par l’investigateur, avec 16 participants, a montré que 90 mg une fois par jour et 45 mg deux fois par jour d’avexitide réduisaient significativement les événements hypoglycémiques chez les patients après RYGB et d’autres chirurgies du tractus gastro-intestinal supérieur. La dose de 90 mg une fois par jour, prévue pour être évaluée dans l’étude LUCIDITY, a entraîné une réduction de 53 % des événements hypoglycémiques de niveau 2 et de 66 % des événements hypoglycémiques de niveau 3.
Dans tous les essais cliniques, l’avexitide a démontré un profil de sécurité favorable et a été généralement bien toléré. Amylyx prévoit de présenter le modèle d’essai LUCIDITY au Congrès mondial sur la résistance à l’insuline, le diabète et la Maladies cardiovasculaires (WCIRDC) à Los Angeles, du 12 au 14 décembre 2024.
Commentaire de la chroniqueuse de SuppBase Alice Winters :
L’annonce par Amylyx Pharmaceuticals de l’essai de phase 3 LUCIDITY pour l’avexitide marque une étape importante dans la quête pour traiter l’hypoglycémie post-bariatrique (PBH), une condition qui a longtemps été négligée dans la conversation plus large sur les résultats de la chirurgie bariatrique. Alors que nous plongeons dans ce développement, plusieurs aspects méritent notre attention et notre analyse critique. Tout d’abord, l’approche innovante consistant à utiliser un antagoniste du récepteur GLP-1 pour la PBH est remarquable. Alors que les agonistes du GLP-1 font des vagues sur les marchés du diabète et de la perte de poids, l’avexitide adopte l’approche opposée en bloquant les récepteurs du GLP-1. Cette stratégie contre-intuitive met en évidence la nature complexe et parfois paradoxale des troubles métaboliques. Elle rappelle que dans le domaine de l’endocrinologie, plus n’est pas toujours mieux et que l’équilibre est essentiel. La cohérence des résultats dans cinq essais cliniques, dont deux études de phase 2, est encourageante. La réduction de 53 % des événements hypoglycémiques de niveau 2 et de 66 % des événements hypoglycémiques de niveau 3 rapportée avec la dose quotidienne de 90 mg est particulièrement impressionnante. Cependant, nous devons aborder ces résultats avec un optimisme prudent. Les essais de phase 2, bien que prometteurs, montrent souvent des effets plus spectaculaires que les études de phase 3 de plus grande envergure. Le véritable test sera de savoir si ces résultats peuvent être reproduits dans la population plus large et plus diversifiée de l’essai LUCIDITY. La conception de l’essai elle-même mérite d’être examinée. La décision d’utiliser un rapport de randomisation de 3:2 favorisant le groupe de traitement est intéressante. Bien que cela puisse aider au recrutement en augmentant les chances de recevoir le traitement actif, cela pourrait potentiellement avoir un impact sur la puissance statistique de l’étude. La période de traitement de 16 semaines semble appropriée pour évaluer l’efficacité, mais les données de sécurité à long terme seront cruciales pour une condition qui peut nécessiter un traitement chronique. En parlant de sécurité, le profil « généralement bien toléré » rapporté jusqu’à présent est prometteur mais vague. À mesure que nous passons à la phase 3, un profil de sécurité plus détaillé sera essentiel. Étant donné que l’avexitide antagonise un système (GLP-1) qui joue de multiples rôles dans le métabolisme, nous devons être vigilants aux effets secondaires métaboliques ou gastro-intestinaux inattendus. Le potentiel de marché de l’avexitide est intrigant. Avec la popularité croissante des chirurgies bariatriques, en particulier le pontage gastrique de Roux-en-Y, l’incidence de l’HBP est susceptible d’augmenter. Cependant, la prévalence exacte de l’HBP fait encore l’objet de débats, les estimations variant considérablement. Cette incertitude pourrait poser des défis pour définir la taille du marché et, par conséquent, pour les stratégies de tarification et de remboursement. D’un point de vue plus large, l’avexitide représente une tendance croissante dans le développement de thérapies pour les complications des traitements de l’obésité, plutôt que pour l’obésité elle-même. Cela reflète une compréhension de plus en plus approfondie de l’obésité en tant que maladie chronique complexe avec des besoins de traitement à multiples facettes. Enfin, bien que l’accent sur la réduction des symptômes soit crucial, les recherches futures devraient également explorer si l’utilisation à long terme de l’avexitide a un impact sur les avantages métaboliques de la chirurgie bariatrique. Le blocage de la signalisation GLP-1 affecte-t-il le maintien du poids ou l’homéostasie du glucose chez ces patients au fil du temps ? En conclusion, l’essai LUCIDITY sur l’avexitide est une avancée bienvenue pour répondre au besoin non satisfait des patients atteints d’HBP. Son mécanisme novateur et ses premiers résultats prometteurs en font un composé à surveiller de près. Cependant, comme pour toute nouvelle thérapie, en particulier celle ciblant une voie métabolique complexe, nous devons équilibrer l’enthousiasme avec un examen rigoureux de l’efficacité, de la sécurité et des résultats à long terme. Les résultats de LUCIDITY seront non seulement cruciaux pour l’avenir de l’avexitide, mais pourraient également fournir des informations précieuses sur les changements métaboliques complexes qui suivent la chirurgie bariatrique.
