Cómo la focalización de las vías EZH2 y TGF-β podría revolucionar el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la terapia
Un estudio reciente de Weill Cornell Medicine ha descubierto un papel sorprendente de la enzima EZH2 en la promoción del crecimiento agresivo del tumor en cánceres de próstata que resisten a los tratamientos convencionales. Este descubrimiento podría allanar el camino para nuevas terapias para pacientes con opciones de tratamiento limitadas, lo que se suma a la creciente comprensión de cómo los cánceres de próstata avanzados desarrollan resistencia a los medicamentos dirigidos a los receptores de andrógenos. El cáncer de próstata sigue siendo una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer entre los hombres, lo que representa más de 30.000 muertes al año en los Estados Unidos. Inicialmente, la mayoría de los cánceres de próstata responden a tratamientos que bloquean los receptores de andrógenos. Sin embargo, con el tiempo, algunos tumores evolucionan hacia una forma altamente agresiva y resistente al tratamiento conocida como cáncer de próstata neuroendocrino. Esta forma de cáncer ya no depende de la señalización de los andrógenos, lo que hace que sea particularmente difícil de tratar. Por ello, los investigadores se están centrando en comprender cómo el cáncer de próstata desarrolla esta resistencia. El estudio, dirigido por los doctores María Díaz-Meco y Jorge Moscat en Weill Cornell Medicine, descubrió que la ausencia de una proteína llamada PKCλ/ι en las células del cáncer de próstata permite que EZH2 impulse la progresión del tumor, incluso cuando se utilizan inhibidores del receptor de andrógenos. En condiciones normales, PKCλ/ι limita la actividad de EZH2. Sin embargo, en las células que carecen de PKCλ/ι y que se tratan con inhibidores del receptor de andrógenos, se produce una forma alterada de EZH2. En lugar de reprimir los genes supresores de tumores, esta forma alterada de EZH2 acelera la producción de proteínas y activa factores de crecimiento como el TGF-β, creando un microambiente que favorece el crecimiento del cáncer a pesar del bloqueo del receptor de andrógenos. “Este estudio revela un mecanismo crítico de resistencia al tratamiento en el cáncer de próstata y sugiere posibles nuevas estrategias terapéuticas”, dijo el Dr. Díaz-Meco. “Al comprender cómo funciona EZH2 en este contexto, es posible que podamos hacer que los tumores resistentes respondan nuevamente a los inhibidores del receptor de andrógenos o dirigirlos con nuevos tratamientos como las inmunoterapias”. En los ensayos preclínicos, el equipo de investigación se centró en las funciones alternativas de EZH2 y observó resultados prometedores. La inhibición de la síntesis de proteínas o de la vía de señalización de TGF-β revirtió la resistencia en las células de cáncer de próstata deficientes en PKCλ/ι. Cuando se bloqueó la función alternativa de EZH2, las células cancerosas recuperaron la sensibilidad a los inhibidores del receptor de andrógenos como la enzalutamida. Además, dado que el TGF-β está vinculado a la supresión inmunitaria dentro de los tumores, la inhibición de esta vía podría mejorar potencialmente la eficacia de la inmunoterapia, un área en la que el progreso ha sido lento en el tratamiento del cáncer de próstata. Esta investigación también destacó que las células cancerosas deficientes en PKCλ/ι poseen una vulnerabilidad única que podría explotarse con terapias dirigidas. La combinación de inhibidores de EZH2 con medicamentos dirigidos al receptor de andrógenos puede ofrecer una estrategia poderosa para frenar el crecimiento del tumor en tales casos. Sin embargo, los investigadores advirtieron que en los cánceres con altos niveles de PKCλ/ι, la inhibición de EZH2 podría disminuir los beneficios de la terapia. Esto subraya la necesidad de planes de tratamiento personalizados, adaptados al perfil molecular específico del tumor de cada paciente. Los hallazgos preparan el terreno para ensayos clínicos que podrían combinar inhibidores del receptor de andrógenos con medicamentos dirigidos a EZH2 o TGF-β para pacientes con cáncer de próstata resistente a la terapia. Al centrarse en estas vías, la investigación ofrece esperanzas de superar la resistencia del receptor de andrógenos y ampliar las opciones de tratamiento para una de las formas más desafiantes de cáncer de próstata. El Dr. Moscat enfatizó la naturaleza colaborativa de la investigación, basándose en conocimientos previos sobre el papel de PKCλ/ι en la progresión del cáncer.
Comentario de la columnista de SuppBase Alice Winters:
El descubrimiento del papel alternativo de EZH2 en el impulso de la resistencia al tratamiento en el cáncer de próstata es un avance significativo en la investigación del cáncer. Este estudio destaca una vía compleja pero crucial en la biología del cáncer de próstata, mostrando que la ausencia de PKCλ/ι desencadena un cambio en el comportamiento de EZH2, convirtiéndolo en un potente impulsor de la agresión tumoral incluso frente a fármacos dirigidos al receptor de andrógenos. Este descubrimiento abre una nueva frontera en las estrategias de tratamiento para pacientes que sufren cánceres de próstata avanzados que han desarrollado resistencia. Uno de los puntos fuertes clave de este estudio radica en su identificación de un punto vulnerable en las células de cáncer de próstata deficientes en PKCλ/ι. Al dirigirse a las funciones alternativas de EZH2, ya sea a través de la inhibición de la síntesis de proteínas o mediante el bloqueo de la vía TGF-β, los investigadores han propuesto estrategias terapéuticas viables que podrían restaurar la sensibilidad a los inhibidores del receptor de andrógenos. Esto sería un cambio radical para los pacientes que han agotado los tratamientos estándar como la enzalutamida. Además, la sinergia potencial entre la inhibición de EZH2 y la inmunoterapia es particularmente notable. Si bien la inmunoterapia ha tenido un éxito limitado en el cáncer de próstata hasta la fecha, el hecho de que la inhibición de TGF-β pueda mejorar las respuestas inmunitarias ofrece una nueva vía prometedora. El papel conocido del TGF-β en la supresión inmunitaria dentro del microambiente tumoral ha sido durante mucho tiempo una barrera para la inmunoterapia eficaz, por lo que este enfoque de doble objetivo podría mejorar significativamente los resultados clínicos. Sin embargo, esta estrategia prometedora no está exenta de desafíos. La advertencia del estudio sobre la posibilidad de disminuir la eficacia terapéutica en tumores con altos niveles de PKCλ/ι es un recordatorio importante de la necesidad de una medicina de precisión. Los tumores son muy heterogéneos y es poco probable que un enfoque de tratamiento único para todos sea eficaz. Las estrategias de tratamiento personalizadas que tienen en cuenta la composición molecular del tumor son esenciales para optimizar los resultados y minimizar el riesgo de efectos contraproducentes. Además, si bien los hallazgos son emocionantes, el camino desde los resultados preclínicos hasta las aplicaciones clínicas está plagado de obstáculos. Los ensayos clínicos serán cruciales para determinar no solo la eficacia de estas terapias combinadas, sino también su seguridad y efectividad a largo plazo en escenarios del mundo real. En conclusión, este estudio subraya la importancia de comprender el cáncer a nivel molecular y el potencial de las terapias combinadas personalizadas para superar la resistencia al tratamiento. Mientras esperamos los ensayos clínicos, la investigación ofrece la esperanza de que pronto puedan aparecer tratamientos nuevos y más efectivos para los pacientes con cáncer de próstata, en particular aquellos cuyos tumores se han vuelto resistentes a las terapias tradicionales.
