Un nuevo descubrimiento revela cómo la ketamina en dosis bajas, un tratamiento que “salva vidas” para la depresión mayor, alivia los síntomas en cuestión de horas
Investigadores de la Universidad de Buffalo han descubierto información clave sobre la forma en que la ketamina en dosis bajas alivia los síntomas de la depresión mayor en cuestión de horas. Su estudio pionero, publicado en Molecular Psychiatry, revela los sitios de unión específicos en los receptores NMDA responsables de sus efectos antidepresivos rápidos y duraderos. Este descubrimiento podría allanar el camino para nuevos tratamientos para la depresión y otros trastornos cerebrales, arrojando luz tanto sobre los mecanismos moleculares detrás de sus efectos como sobre el potencial para desarrollar medicamentos similares a la ketamina con menos efectos secundarios.
Un fármaco que salva vidas
Originalmente utilizado como anestésico desde la década de 1960, ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de la depresión, especialmente en pacientes con ideación suicida. Después de su primer ensayo en dosis bajas en 2000, la ketamina demostró su capacidad para aliviar los síntomas depresivos en cuestión de horas, un marcado contraste con los antidepresivos tradicionales que pueden tardar semanas en mostrar efectos. Su acción rápida la ha convertido en una opción que salva vidas para quienes corren el riesgo de suicidarse durante las primeras etapas del tratamiento. Como explica la Dra. Gabriela K. Popescu, profesora de la Universidad de Buffalo, “Debido a sus efectos rápidos y duraderos, la ketamina en dosis bajas ha demostrado ser literalmente un salvavidas”. A diferencia de los antidepresivos típicos, que pueden tardar semanas en mostrar efectos, su inicio rápido la convierte en una herramienta particularmente importante en la prevención del suicidio. Por lo general, se administra por vía intravenosa en las clínicas, donde se administra en dosis bajas para tratar la depresión. Pero los mecanismos precisos que subyacen a su eficacia han permanecido sin estar claros durante años. 
Acción selectiva sobre los receptores NMDA
La clave de su rápido efecto antidepresivo radica en su interacción con los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) en el cerebro. Estos receptores son fundamentales para la cognición, el aprendizaje y la memoria, pero cuando se desregulan, pueden contribuir a varios trastornos psiquiátricos. Su capacidad para afectar selectivamente ciertos receptores NMDA sin alterarlos todos es lo que la distingue de otras drogas. La investigación del Dr. Popescu revela que la ketamina en dosis bajas se dirige selectivamente a los receptores NMDA que están crónicamente activos, dejando intactos los receptores sinápticos más transitorios. Esta selectividad es clave para los efectos terapéuticos del fármaco, ya que la acción indiscriminada sobre todos los receptores NMDA puede provocar efectos secundarios psiquiátricos indeseables. “Creemos que esta acción selectiva es responsable de su capacidad para tratar la depresión mayor y prevenir los suicidios en personas con depresión”, señala Popescu. En estudios anteriores, los investigadores aplicaron ketamina a los receptores NMDA, pero observaron poco efecto, lo que llevó a algunos a centrarse en los receptores no sinápticos, que pueden estar involucrados en sus efectos terapéuticos. El avance se produjo cuando la investigadora universitaria Sheila Gupta hizo una observación de que la ketamina parecía tener un efecto inhibidor más fuerte sobre los receptores que habían estado crónicamente activos, lo que impulsó una mayor investigación.
Mecanismo molecular
El equipo de investigación pudo rastrear el comportamiento de los receptores NMDA, lo que les permitió distinguir cómo la ketamina interactúa con estos receptores en dosis bajas frente a dosis altas. En dosis bajas, la ketamina parece alterar la actividad de los receptores que han estado activos continuamente, lo que lleva a un aumento inmediato de la transmisión excitatoria, lo que ayuda a aliviar los síntomas depresivos. Este aumento de la actividad cerebral también fomenta la creación de sinapsis nuevas o más fuertes, lo que resulta en un alivio sostenido incluso después de que el fármaco haya desaparecido del sistema. “Descubrimos que dosis bajas de ketamina son suficientes para interactuar con los receptores que han estado activos durante períodos más largos, en lugar de aquellos que se activan transitoriamente durante la señalización sináptica”, explica Popescu. “Esto da como resultado un aumento de la transmisión excitatoria y la formación de conexiones neuronales más fuertes, lo que puede explicar por qué los efectos antidepresivos duran mucho después de que el fármaco haya desaparecido”. El descubrimiento también reveló cómo las dosis bajas de ketamina interactúan con los receptores NMDA a nivel molecular. La ketamina se une a dos sitios laterales del receptor, lo que ralentiza la capacidad del receptor para abrirse y reduce solo ligeramente la corriente. En dosis más altas, la ketamina se une al poro central conductor de iones del receptor, bloqueando la corriente iónica y produciendo los efectos anestésicos asociados con el uso de ketamina en dosis altas. Esta investigación tiene implicaciones importantes para el desarrollo de futuros medicamentos similares a la ketamina que podrían administrarse por vía oral y sin el riesgo de adicción. Al identificar los sitios de unión precisos, los investigadores ahora tienen un objetivo claro para diseñar tratamientos más seguros y efectivos para la depresión.
Un nuevo camino a seguir
El estudio prepara el terreno para el desarrollo de medicamentos que imiten los efectos terapéuticos de la ketamina sin el riesgo de adicción asociado con sus formas actuales. Los próximos pasos implicarán la evaluación de los medicamentos existentes para determinar su capacidad de unirse a los surcos laterales de los receptores NMDA, con más pruebas para determinar su potencial como antidepresivos. En última instancia, esta investigación podría proporcionar nuevas opciones para las personas que sufren depresión, ofreciendo tratamientos más accesibles y efectivos.
Comentario de la columnista de SuppBase Alice Winters:
El auge de la ketamina como tratamiento para la depresión mayor ha despertado un interés considerable en la comunidad médica, ofreciendo esperanza para los pacientes cuya depresión es resistente a los medicamentos tradicionales. El reciente avance de la Universidad de Buffalo es un paso vital hacia adelante en nuestra comprensión de cómo este fármaco aparentemente paradójico puede producir resultados tan rápidos y duraderos, especialmente cuando los tratamientos tradicionales fallan. Lo que se destaca de esta investigación es la perspectiva que proporciona sobre la acción selectiva de la ketamina en dosis bajas sobre los receptores NMDA, revelando cómo su interacción precisa con estos receptores ayuda a producir sus efectos terapéuticos. El mecanismo molecular descubierto por la Dra. Popescu y su equipo es un punto de inflexión. Al dilucidar cómo funciona la ketamina a nivel de los subtipos de receptores NMDA, la investigación abre la puerta al desarrollo de tratamientos similares que no solo sean tan eficaces, sino también más seguros y accesibles. La idea de un fármaco oral similar a la ketamina con un potencial adictivo reducido es una perspectiva emocionante y podría cambiar fundamentalmente la forma en que se trata la depresión en el futuro. Sin embargo, todavía queda un largo camino por recorrer antes de que estos avances se traduzcan en tratamientos prácticos y ampliamente disponibles. La seguridad y eficacia de los fármacos similares a la ketamina deben probarse exhaustivamente, y deben abordarse las cuestiones relacionadas con el uso a largo plazo, los efectos secundarios y la idoneidad para el paciente. Aun así, la investigación marca un salto significativo hacia una comprensión más matizada de la depresión y abre nuevas vías para el desarrollo farmacéutico que podría transformar el panorama de la salud mental. Dada la creciente demanda de opciones antidepresivas de acción más rápida y más efectivas, el potencial de la ketamina como tratamiento convencional continúa creciendo. Pero, como siempre, el siguiente paso será equilibrar la eficacia con la seguridad, asegurando que la promesa de un alivio rápido no se produzca a costa del bienestar del paciente.
