Cómo el ensayo de fase 3 de Avexitide podría transformar las terapias con antagonistas de GLP-1

Amylyx Pharmaceuticals, Inc. ha presentado el diseño de su crucial ensayo clínico de fase 3 LUCIDITY, centrado en avexitide, un antagonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Este fármaco en investigación tiene como objetivo tratar la hipoglucemia posbariátrica (PBH). El objetivo principal del ensayo, según lo acordado con la FDA, es evaluar la reducción de los eventos hipoglucémicos. Los criterios de inclusión y exclusión del estudio reflejarán fielmente los de los ensayos de fase 2 anteriores. Amylyx prevé iniciar el ensayo a principios de 2025, y se espera que el reclutamiento de participantes concluya más adelante ese año y los resultados preliminares se proyectan para 2026. Joshua Cohen y Justin Klee, codirectores ejecutivos de Amylyx, expresaron su entusiasmo por avanzar con avexitide a la fase 3, destacando su potencial como la primera terapia aprobada para pacientes con PBH. Señalaron que los datos de cinco ensayos clínicos anteriores respaldan de manera consistente la eficacia de avexitide en el tratamiento de la PBH. El ensayo LUCIDITY será un estudio integral y multicéntrico que involucrará aproximadamente 20 sitios de EE. UU. Asignará aleatoriamente a unos 75 participantes en una proporción de 3:2 para recibir 90 mg de avexitide o un placebo, administrados por vía subcutánea una vez al día. La estructura del estudio incluye un período preparatorio de tres semanas seguido de una fase de tratamiento doble ciego de 16 semanas. Los participantes que completen esta fase tendrán la opción de ingresar a una extensión abierta de 32 semanas. La medida de eficacia principal del ensayo evaluará la reducción de los eventos hipoglucémicos de Nivel 2 y Nivel 3 durante 16 semanas, junto con evaluaciones de seguridad y tolerabilidad. La Dra. Camille L. Bedrosian, directora médica de Amylyx, explicó que se cree que la PBH se origina en una respuesta excesiva a GLP-1, que conduce a episodios hipoglucémicos persistentes y debilitantes. Avexitide está diseñado para contrarrestar esto al unirse a los receptores de GLP-1, mitigando así la hipoglucemia a través de la disminución de la secreción de insulina y la estabilización de la glucosa en sangre. El fármaco ha recibido designaciones de la FDA de Terapia Innovadora y de Medicamento Huérfano. La Dra. Bedrosian enfatizó la alineación del diseño del ensayo de Fase 3 con estudios anteriores y expresó su confianza en la capacidad de LUCIDITY para demostrar un efecto significativo del tratamiento. El diseño del ensayo LUCIDITY se basa en datos de cinco ensayos clínicos previos de avexitide en pacientes con HBP, que mostraron efectos dependientes de la dosis de manera consistente. Estos ensayos incluyeron un estudio de Fase 1, ensayos de dosis única y múltiple ascendentes, y dos ensayos de Fase 2:

1. El ensayo de Fase 2 PREVENT, un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo de 28 días con 18 participantes, demostró reducciones significativas en eventos hipoglucémicos de Nivel 2 y 3 en pacientes con HBP después de la cirugía de RYGB. El criterio de valoración principal mostró niveles más bajos de glucosa mejorados después de las comidas, con aumentos del 21% y 26% en el nadir medio de glucosa plasmática para dosis de 30 mg dos veces al día y 60 mg una vez al día, respectivamente.
2. Un ensayo cruzado de Fase 2b, de 28 días, abierto, iniciado por el investigador con 16 participantes mostró que 90 mg una vez al día y 45 mg dos veces al día de avexitide redujeron significativamente los eventos hipoglucémicos en pacientes después de RYGB y otras cirugías del tracto gastrointestinal superior. La dosis de 90 mg una vez al día, planificada para su evaluación en LUCIDITY, resultó en una reducción del 53 % en los eventos hipoglucémicos de Nivel 2 y una reducción del 66 % en los eventos hipoglucémicos de Nivel 3.

En todos los ensayos clínicos, avexitide demostró un perfil de seguridad favorable y, en general, fue bien tolerado. Amylyx planea presentar el diseño del ensayo LUCIDITY en el Congreso Mundial sobre Resistencia a la Insulina, Diabetes y Cardiovascular Disease (WCIRDC) en Los Ángeles, del 12 al 14 de diciembre de 2024.

Comentario de la columnista de SuppBase Alice Winters:

El anuncio de Amylyx Pharmaceuticals del ensayo de fase 3 LUCIDITY para avexitide marca un hito significativo en la búsqueda para abordar la hipoglucemia posbariátrica (PBH), una afección que durante mucho tiempo se ha pasado por alto en la conversación más amplia sobre los resultados de la cirugía bariátrica. A medida que profundizamos en este desarrollo, varios aspectos merecen nuestra atención y análisis crítico. En primer lugar, es digno de mención el enfoque innovador de utilizar un antagonista del receptor GLP-1 para la PBH. Mientras que los agonistas de GLP-1 han estado causando revuelo en los mercados de la diabetes y la pérdida de peso, la avexitide adopta el enfoque opuesto al bloquear los receptores de GLP-1. Esta estrategia contraintuitiva resalta la naturaleza compleja y a veces paradójica de los trastornos metabólicos. Es un recordatorio de que en el ámbito de la endocrinología, más no siempre es mejor y el equilibrio es clave. La consistencia de los resultados en cinco ensayos clínicos, incluidos dos estudios de fase 2, es alentadora. La reducción informada del 53% en los eventos hipoglucémicos de nivel 2 y del 66% en los de nivel 3 con la dosis de 90 mg una vez al día son particularmente impresionantes. Sin embargo, debemos abordar estos resultados con un optimismo cauteloso. Los ensayos de fase 2, aunque prometedores, a menudo muestran efectos más dramáticos que los estudios de fase 3 más grandes. La verdadera prueba será si estos resultados se pueden replicar en la población más grande y diversa del ensayo LUCIDITY. El diseño del ensayo en sí merece un escrutinio. La decisión de utilizar una proporción de aleatorización de 3:2 a favor del grupo de tratamiento es interesante. Si bien esto puede ayudar con el reclutamiento al aumentar las posibilidades de recibir el tratamiento activo, podría afectar potencialmente el poder estadístico del estudio. El período de tratamiento de 16 semanas parece apropiado para evaluar la eficacia, pero los datos de seguridad a largo plazo serán cruciales para una afección que puede requerir tratamiento crónico. Hablando de seguridad, el perfil de “generalmente bien tolerado” informado hasta ahora es prometedor pero vago. A medida que avanzamos hacia la Fase 3, será esencial un perfil de seguridad más detallado. Dado que la avexitide está antagonizando un sistema (GLP-1) que desempeña múltiples funciones en el metabolismo, debemos estar atentos a los efectos secundarios metabólicos o gastrointestinales inesperados. El potencial de mercado de la avexitide es intrigante. Con la creciente popularidad de las cirugías bariátricas, en particular el bypass gástrico de Roux-en-Y, es probable que aumente la incidencia de PBH. Sin embargo, la prevalencia exacta de PBH aún se debate, con estimaciones que varían ampliamente. Esta incertidumbre podría plantear desafíos para definir el tamaño del mercado y, en consecuencia, en las estrategias de precios y reembolso. Desde una perspectiva más amplia, la avexitide representa una tendencia creciente de desarrollo de terapias para las complicaciones de los tratamientos de la obesidad, en lugar de solo la obesidad en sí. Esto refleja una comprensión madura de la obesidad como una enfermedad crónica compleja con necesidades de tratamiento multifacéticas. Por último, si bien el enfoque en la reducción de los síntomas es crucial, la investigación futura también debería explorar si el uso a largo plazo de avexitide tiene algún impacto en los beneficios metabólicos de la cirugía bariátrica. ¿El bloqueo de la señalización de GLP-1 afecta el mantenimiento del peso o la homeostasis de la glucosa en estos pacientes a lo largo del tiempo? En conclusión, el ensayo LUCIDITY para avexitide es un avance bienvenido para abordar la necesidad no satisfecha de los pacientes con PBH. Su mecanismo novedoso y sus resultados iniciales prometedores lo convierten en un compuesto para seguir de cerca. Sin embargo, como con cualquier terapia nueva, especialmente una dirigida a una vía metabólica compleja, debemos equilibrar el entusiasmo con un escrutinio riguroso de la eficacia, la seguridad y los resultados a largo plazo. Los resultados de LUCIDITY no solo serán cruciales para el futuro de la avexitide, sino que también pueden proporcionar información valiosa sobre los intrincados cambios metabólicos posteriores a la cirugía bariátrica.