Forscher des Baylor College of Medicine und des Texas Children’s Hospital haben bekannt gegeben, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einer neuen Behandlung für Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (DEE), die durch Mutationen im Gen des Syntaxin-Bindungsproteins 1 (STXBP1) verursacht wird, die Orphan Drug Designation (ODD) erteilt hat. Die neuartige Behandlung, die von Capsida Biotherapeutics entwickelt wurde, trägt die Bezeichnung CAP-002. Durch STXBP1-Mutationen verursachte DEE ist eine seltene und verheerende Erkrankung, die weltweit etwa eines von 26.000 Kindern betrifft. Sie ist gekennzeichnet durch schwere, behandlungsresistente Anfälle, erhebliche Entwicklungsverzögerungen, motorische Störungen, geistige Behinderungen und ein hohes Risiko eines plötzlichen unerwarteten Todes bei Epilepsie (SUDEP). Peter Anastasiou, CEO von Capsida Biotherapeutics, kommentierte die Bedeutung dieses Meilensteins wie folgt: „Die Einstufung als Orphan-Arzneimittel ist ein wichtiger Erfolg für unser Programm und für die Familien, die von STXBP1-bedingter Entwicklungs- und epileptischer Enzephalopathie betroffen sind. Die Anerkennung durch die FDA unterstreicht das Potenzial von CAP-002, das auf vielversprechenden präklinischen Daten basiert.“ CAP-002 ist eine erstklassige Gentherapie, die intravenös (IV) verabreicht wird und darauf abzielt, das STXBP1-Protein direkt ins Gehirn zu bringen. Die Therapie soll eine breite neuronale Expression erreichen und gleichzeitig die Aufnahme in die Leber minimieren. Die Therapie befindet sich derzeit in der präklinischen Phase ihrer Entwicklung, wobei IND-fähige Studien im Gange sind. Untersuchungen an erwachsenen Mäusen mit einer Mutation im STXBP1-Gen haben gezeigt, dass die Verabreichung des Gens, das STXBP1 kodiert, wichtige neurologische Defekte wie Krampfanfälle, motorische Defizite und kognitive Beeinträchtigungen heilt. Diese Vorteile waren dosisabhängig und hielten langfristig an. Weitere Studien von Capsida und Dr. Mingshan Xue, außerordentlicher Professor für Neurowissenschaften und Molekulargenetik an der Baylor University, zeigten, dass die therapeutischen Effekte auf die Wiederherstellung der STXBP1-Werte in Neuronen im gesamten Gehirn zurückzuführen waren – Werte, die mit herkömmlichen Gentherapievektoren wie AAV9 nicht erreicht werden konnten. Dr. Swati Tole, Chief Medical Officer bei Capsida, betonte die Bedeutung dieses Meilensteins und erklärte: „Dieser Erfolg bringt uns unserem Ziel näher, das Leben derjenigen zu verändern, die von STXBP1-bedingter Entwicklungs- und epileptischer Enzephalopathie betroffen sind. Wir sind entschlossen, CAP-002 voranzutreiben, und planen, im ersten Halbjahr 2025 einen Antrag auf Zulassung eines neuen Prüfpräparats (IND) einzureichen, um letztendlich bahnbrechende Gentherapien für bedürftige Patienten bereitzustellen.“ Der Orphan-Drug-Status der FDA soll die Entwicklung von Behandlungen für seltene Krankheiten fördern, die als Krankheiten definiert sind, von denen weniger als 200.000 Menschen in den USA betroffen sind. Der Status bietet Entwicklern mehrere Vorteile, darunter eine engere Zusammenarbeit mit der FDA, Steuererleichterungen für klinische Studien, Befreiung von Nutzungsgebühren und das Potenzial für sieben Jahre Marktexklusivität nach der Zulassung.

Kommentar von SuppBase-Kolumnistin Alice Winters:

Die Erteilung des Orphan-Drug-Status (ODD) für CAP-002 von Capsida Biotherapeutics stellt einen vielversprechenden Durchbruch in der Behandlung der Entwicklungs- und epileptischen Enzephalopathie (DEE) im Zusammenhang mit STXBP1-Mutationen dar – einer seltenen und schweren genetischen Störung. Dies stellt sowohl für die wissenschaftliche Gemeinschaft als auch für die betroffenen Familien einen wichtigen Schritt nach vorne dar, die wahren Auswirkungen dieser Entwicklung gehen jedoch über das unmittelbare Potenzial zur Linderung einer kritischen Gesundheitskrise hinaus.

Der Mechanismus hinter CAP-002:

Die wahre Innovation bei CAP-002 liegt in seinem neuartigen Gentherapieansatz. Im Gegensatz zu herkömmlichen Vektoren für die Gentherapie, die therapeutische Gene in mehrere Gewebe, darunter auch die Leber, transportieren können, ist CAP-002 darauf ausgelegt, gezielt Neuronen im Gehirn anzugreifen. Die Fähigkeit, eine neuronale Expression im gesamten Gehirn zu erreichen und gleichzeitig eine Übertragung in die Leber zu vermeiden, könnte die Wirksamkeit der Therapie deutlich steigern und potenzielle Nebenwirkungen reduzieren, ein entscheidender Faktor bei Gentherapien für neurologische Erkrankungen. Die Daten aus präklinischen Studien an Mäusen sind vielversprechend und zeigen eine dosisabhängige Heilung mehrerer phänotypischer Defekte, darunter Krampfanfälle, motorische Dysfunktion und kognitive Beeinträchtigung, die typische Symptome von STXBP1-bedingtem DEE sind. Obwohl die präklinischen Ergebnisse stark sind, wird der wahre Test in Studien am Menschen erfolgen. Die Übertragung von Tiermodellen auf den Menschen bringt oft unvorhergesehene Herausforderungen mit sich, insbesondere in der Gentherapie, wo Immunreaktionen und Verabreichungseffizienz von entscheidender Bedeutung sind. Capsidas Behauptung, dass seine Gentherapie therapeutische Proteinspiegel im Gehirn erreichen kann, die herkömmliche Vektoren wie AAV9 nicht erreichen können, ist sicherlich überzeugend, aber es werden weitere Daten benötigt, um festzustellen, ob diese Innovation in der menschlichen Physiologie Bestand hat.

Klinische Entwicklung und Marktüberlegungen:

Der Zeitplan für eine mögliche Zulassung von CAP-002 hängt von seinem Fortschritt in der klinischen Entwicklungsphase ab, wobei Capsida eine IND-Einreichung bis Mitte 2025 anstrebt. Angesichts der Seltenheit der Erkrankung und des Mangels an krankheitsmodifizierenden Behandlungen ist das therapeutische Potenzial von CAP-002 erheblich. Gentherapien sind jedoch oft mit hohen Entwicklungskosten und behördlicher Kontrolle verbunden, und die Preisgestaltung und Erschwinglichkeit solcher Therapien werden entscheidende Überlegungen sein, wenn sie sich der Markteinführung nähern. Darüber hinaus sind die Vorteile der Einstufung als Orphan Drug klar, nicht nur im Hinblick auf eine beschleunigte klinische Entwicklung, sondern auch hinsichtlich der Marktpositionierung. Wenn sich CAP-002 als sicher und wirksam erweist, könnte Capsida von einer siebenjährigen Marktexklusivität profitieren und die Möglichkeit haben, F&E-Investitionen wieder hereinzuholen, bevor potenzielle Konkurrenz entsteht. Diese Exklusivität könnte auch einen finanziellen Puffer bieten, um die hohen Kosten der Gentherapieentwicklung auszugleichen, die häufig ein Hindernis für eine breitere Zugänglichkeit darstellen.

Ein potenzieller Wendepunkt, aber nicht ohne Risiken:

Abschließend lässt sich sagen, dass die Einstufung von CAP-002 als ODD zwar einen wichtigen Meilenstein in der Entwicklung von Gentherapien für seltene neurologische Erkrankungen darstellt, der Weg vom präklinischen Erfolg bis zur Wirksamkeit in der Praxis jedoch weiterhin mit Herausforderungen behaftet ist. Wie bei vielen bahnbrechenden Therapien wird die Zukunft von CAP-002 von seiner klinischen Leistung und seiner Fähigkeit abhängen, die inhärenten Komplexitäten der Genübertragung ins Gehirn zu überwinden. Im Erfolgsfall könnte es eine bahnbrechende Behandlung für Familien darstellen, die von einer verheerenden Krankheit betroffen sind, für die es derzeit keine krankheitsmodifizierenden Optionen gibt.