Wie die Phase-3-Studie zu Avexitide die Therapie mit GLP-1-Antagonisten verändern könnte
Amylyx Pharmaceuticals, Inc. hat das Design für seine entscheidende klinische Phase-3-Studie LUCIDITY vorgestellt. Der Schwerpunkt liegt auf Avexitide, einem bahnbrechenden Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-Rezeptorantagonisten. Dieses Prüfpräparat soll die postbariatrische Hypoglykämie (PBH) behandeln. Das Hauptziel der Studie besteht, wie mit der FDA vereinbart, darin, die Verringerung von Hypoglykämie-Ereignissen zu bewerten. Die Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie werden denen früherer Phase-2-Studien sehr ähnlich sein. Amylyx rechnet damit, die Studie Anfang 2025 zu beginnen. Die Teilnehmerrekrutierung soll voraussichtlich noch im selben Jahr abgeschlossen werden und vorläufige Ergebnisse werden für 2026 erwartet. Joshua Cohen und Justin Klee, Co-CEOs von Amylyx, drückten ihre Begeisterung darüber aus, Avexitide in Phase 3 zu bringen, und betonten sein Potenzial als erste zugelassene Therapie für PBH-Patienten. Sie stellten fest, dass Daten aus fünf früheren klinischen Studien die Wirksamkeit von Avexitide bei der Behandlung von PBH durchweg belegen. Die LUCIDITY-Studie wird eine umfassende, multizentrische Studie sein, an der etwa 20 US-Standorte beteiligt sind. Etwa 75 Teilnehmer werden im Verhältnis 3:2 nach dem Zufallsprinzip entweder 90 mg Avexitide oder ein Placebo erhalten, das einmal täglich subkutan verabreicht wird. Die Studienstruktur umfasst eine dreiwöchige Vorbereitungsphase, gefolgt von einer 16-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase. Teilnehmer, die diese Phase abschließen, haben die Möglichkeit, an einer 32-wöchigen offenen Verlängerung teilzunehmen. Der primäre Wirksamkeitsindikator der Studie wird die Verringerung von Hypoglykämieereignissen der Stufe 2 und 3 über 16 Wochen hinweg bewerten, zusammen mit Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertungen. Dr. Camille L. Bedrosian, Chief Medical Officer bei Amylyx, erklärte, dass PBH vermutlich auf eine übermäßige GLP-1-Reaktion zurückzuführen ist, die zu anhaltenden und schwächenden Hypoglykämieepisoden führt. Avexitide soll dem entgegenwirken, indem es an GLP-1-Rezeptoren bindet und so Hypoglykämie durch verringerte Insulinsekretion und Blutzuckerstabilisierung abmildert. Das Medikament hat von der FDA sowohl den Status einer bahnbrechenden Therapie als auch eines Orphan-Arzneimittels erhalten. Dr. Bedrosian betonte die Übereinstimmung des Studiendesigns der Phase 3 mit früheren Studien und drückte sein Vertrauen in die Fähigkeit von LUCIDITY aus, einen signifikanten Behandlungseffekt zu zeigen. Das Studiendesign von LUCIDITY basiert auf Daten aus fünf früheren klinischen Studien zu Avexitide bei PBH-Patienten, die durchweg dosisabhängige Wirkungen zeigten. Diese Studien umfassten eine Phase-1-Studie, Einzel- und Mehrfachstudien mit ansteigender Dosis sowie zwei Phase-2-Studien:
- Die Phase-2-Studie PREVENT, eine 28-tägige randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie mit 18 Teilnehmern, zeigte eine signifikante Verringerung von Hypoglykämieereignissen der Stufen 2 und 3 bei PBH-Patienten nach RYGB-Operation. Der primäre Endpunkt zeigte eine Verbesserung der niedrigsten Glukosewerte nach den Mahlzeiten mit einem Anstieg des mittleren Plasmaglukose-Nadirs um 21 % bzw. 26 % bei einer Dosierung von 30 mg zweimal täglich bzw. 60 mg einmal täglich.
- Eine 28-tägige, offene, vom Prüfer initiierte Crossover-Studie der Phase 2b mit 16 Teilnehmern zeigte, dass 90 mg einmal täglich und 45 mg zweimal täglich Avexitid Hypoglykämie-Ereignisse bei Patienten nach RYGB und anderen Operationen des oberen Gastrointestinaltrakts signifikant reduzierten. Die einmal tägliche Dosis von 90 mg, die in LUCIDITY evaluiert werden soll, führte zu einer 53-prozentigen Reduktion von Hypoglykämie-Ereignissen der Stufe 2 und einer 66-prozentigen Reduktion von Hypoglykämie-Ereignissen der Stufe 3.
In allen klinischen Studien zeigte Avexitid ein günstiges Sicherheitsprofil und wurde im Allgemeinen gut vertragen. Amylyx plant, das Studiendesign von LUCIDITY auf dem Weltkongress für Insulinresistenz, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (WCIRDC) in Los Angeles, 12.-14. Dezember 2024.
Kommentar von SuppBase-Kolumnistin Alice Winters:
Die Ankündigung der LUCIDITY-Phase-3-Studie für Avexitide durch Amylyx Pharmaceuticals markiert einen wichtigen Meilenstein im Bestreben, die postbariatrische Hypoglykämie (PBH) zu behandeln, ein Zustand, der in der breiteren Diskussion über die Ergebnisse bariatrischer Chirurgie lange übersehen wurde. Wenn wir uns mit dieser Entwicklung befassen, verdienen mehrere Aspekte unsere Aufmerksamkeit und kritische Analyse. Erstens ist der innovative Ansatz, einen GLP-1-Rezeptorantagonisten für PBH zu verwenden, bemerkenswert. Während GLP-1-Agonisten auf dem Diabetes- und Gewichtsverlustmarkt für Aufsehen gesorgt haben, verfolgt Avexitid den entgegengesetzten Ansatz, indem es GLP-1-Rezeptoren blockiert. Diese kontraintuitive Strategie unterstreicht die komplexe und manchmal paradoxe Natur von Stoffwechselstörungen. Sie erinnert daran, dass im Bereich der Endokrinologie mehr nicht immer besser ist und dass es auf die Balance ankommt. Die Konsistenz der Ergebnisse in fünf klinischen Studien, darunter zwei Phase-2-Studien, ist ermutigend. Besonders beeindruckend ist die gemeldete Verringerung der Hypoglykämien der Stufe 2 um 53 % und der Stufe 3 um 66 % bei einer einmal täglichen Dosis von 90 mg. Wir müssen diese Ergebnisse jedoch mit vorsichtigem Optimismus betrachten. Phase-2-Studien sind zwar vielversprechend, zeigen aber oft dramatischere Effekte als größere Phase-3-Studien. Der wahre Test wird sein, ob diese Ergebnisse in der größeren, vielfältigeren Population der LUCIDITY-Studie reproduziert werden können. Das Studiendesign selbst verdient eine genaue Prüfung. Die Entscheidung, ein Randomisierungsverhältnis von 3:2 zu verwenden, das die Behandlungsgruppe begünstigt, ist interessant. Dies kann zwar bei der Rekrutierung helfen, indem es die Chancen erhöht, die aktive Behandlung zu erhalten, könnte aber möglicherweise die statistische Aussagekraft der Studie beeinträchtigen. Der 16-wöchige Behandlungszeitraum scheint für die Beurteilung der Wirksamkeit angemessen zu sein, aber langfristige Sicherheitsdaten werden für eine Erkrankung, die möglicherweise eine chronische Behandlung erfordert, von entscheidender Bedeutung sein. Apropos Sicherheit: Das bisher gemeldete „allgemein gut verträgliche“ Profil ist vielversprechend, aber vage. Mit dem Übergang in Phase 3 wird ein detaillierteres Sicherheitsprofil unerlässlich sein. Da Avexitid ein System (GLP-1) antagonisiert, das mehrere Rollen im Stoffwechsel spielt, sollten wir auf unerwartete metabolische oder gastrointestinale Nebenwirkungen achten. Das Marktpotenzial für Avexitid ist faszinierend. Mit der zunehmenden Popularität bariatrischer Operationen, insbesondere des Roux-en-Y-Magenbypasses, wird die Inzidenz von PBH wahrscheinlich zunehmen. Die genaue Prävalenz von PBH ist jedoch noch umstritten, wobei die Schätzungen stark variieren. Diese Unsicherheit könnte Herausforderungen bei der Definition der Marktgröße und folglich bei Preis- und Erstattungsstrategien darstellen. Aus einer breiteren Perspektive stellt Avexitid einen wachsenden Trend dar, Therapien für die Komplikationen von Adipositas-Behandlungen zu entwickeln, und nicht nur für die Adipositas selbst. Dies spiegelt ein reifendes Verständnis von Adipositas als komplexe, chronische Erkrankung mit vielschichtigem Behandlungsbedarf wider. Obwohl der Fokus auf der Symptomreduktion von entscheidender Bedeutung ist, sollte die zukünftige Forschung auch untersuchen, ob die langfristige Anwendung von Avexitid Auswirkungen auf die metabolischen Vorteile der bariatrischen Chirurgie hat. Beeinflusst die Blockierung der GLP-1-Signalisierung die Gewichtserhaltung oder die Glukosehomöostase bei diesen Patienten im Laufe der Zeit? Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die LUCIDITY-Studie für Avexitid ein willkommener Fortschritt bei der Erfüllung des ungedeckten Bedarfs von PBH-Patienten ist. Sein neuartiger Mechanismus und seine vielversprechenden ersten Ergebnisse machen es zu einer Verbindung, die man genau beobachten sollte. Wie bei jeder neuen Therapie, insbesondere einer, die auf einen komplexen Stoffwechselweg abzielt, müssen wir jedoch die Begeisterung mit einer strengen Prüfung der Wirksamkeit, Sicherheit und langfristigen Ergebnisse in Einklang bringen. Die Ergebnisse von LUCIDITY werden nicht nur für die Zukunft von Avexitid von entscheidender Bedeutung sein, sondern könnten auch wertvolle Erkenntnisse über die komplexen Stoffwechselveränderungen nach bariatrischer Chirurgie liefern.
